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NEJM细胞疗法成功治疗致盲性大泡性角
如果说“眼睛是心灵的窗户”，那么角膜无疑就是“窗玻璃”，角膜的健康对视力的重要性毋庸多言。角膜内皮细胞（CECs）受损可引起大泡性角膜病变，从而会影响视力，严重时甚至能导致失明。日本学者近来针对这种病变探索了一种新疗法，并初步获得了满意的疗效。
来自日本京都府立医科大学的木下茂（ShigeruKinoshita）等采用经培养人角膜内皮细胞加rho相关蛋白激酶（ROCK）抑制剂注射入前房，使11例大泡性角膜病变患者的角膜厚度和透明度恢复，视力得到改善。这项研究结果发表于年3月15日的《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
1大泡性角膜病变危害大，治疗难
在审视这项研究之前，我们先来了解一下大泡性角膜病变。
亿万年的进化赋予人类精巧的感觉器官——眼睛，其结构和功能可谓尽善尽美。角膜内皮是排列于角膜后表面的单细胞层，这层细胞通过调节眼球内房水流向角膜而保持角膜透明。角膜内皮受损或病变引起角膜内皮细胞缺失时，可由剩余角膜内皮细胞自然散播而补充。但是，当角膜内皮细胞密度降至/mm2以下时（健康人一般高于/mm2），角膜内皮细胞无法维持正常的泵功能，房水进入角膜基质，角膜上皮及基质层长期持续水肿，致使角膜上皮和上皮下形成水泡，这种失代偿的晚期表现就是大泡性角膜病变。
大泡性角膜病变患者的角膜基质增厚水肿，上皮呈气雾状，大泡可因瞬目时摩擦破裂而暴露角膜神经丛，大泡可反复出现、反复破裂，导致新生血管形成和纤维增生。这些因素会导致患者出现雾视、疼痛、羞明、流泪，严重者视力明显减退甚至丧失。
事物但凡精巧往往也易碎。很多病因可引起角膜内皮细胞受损从而导致大泡性角膜病变，例如绝对期青光眼、单纯疱疹病毒或带状疱疹病毒感染、Fuchs角膜内皮营养不良、手术机械损伤以及化学损伤等。近年来随着白内障手术等内眼手术量的不断增加，大泡性角膜病变患者也日益增多，也算是颇具讽刺意味了。
在治疗方面，目前尚无一种很好的方法能完全缓解症状、恢复视力。对于症状较轻者，可采用保守治疗，包括局部滴用高渗药物、角膜保护剂或润滑剂，配戴亲水角膜接触镜。对于症状较重者，目前治疗多选择手术，如穿透性角膜移植术、板层角膜内皮移植术等，但这些有创治疗往往因手术引起角膜结构不整而难以获得满意的视力，其远期疗效尚不明确，另外也受限于供体角膜来源。在此背景下，木下茂等的治疗方法可谓提供了开拓性的新思路。
2另辟蹊径：CECs加ROCK抑制剂注射疗
严格说来，刚刚发表于NEJM的这项临床研究规模不大，只有连续11例患者入组，而且是非随机对照的单组研究，似乎证据水平不高，临床指导意义有限。但是，该研究却自有其值得称道之处。
研究者遵循极简化思路，针对晚期严重的角膜内皮功能不全设计了新治疗方法。研究者注意到，此前已有研究报告两种治疗对早期角膜内皮功能不全有效，一是单纯剥离角膜后弹力膜而不移植内皮细胞，二是冷冻移除局部角膜内皮联合表面给予ROCK抑制剂。同时，人类及其他灵长类角膜内皮细胞的成功培养也已见诸报道。研究者博采众长，设计了经培养人角膜内皮细胞加ROCK抑制剂前房内注射的治疗方法。
研究将体外培养的人角膜内皮细胞加上ROCK抑制剂Y-制成细胞悬液。在局麻下进行手术操作，首先在患者角膜缘做1.6mm大小切口，再用硅针移除后弹力膜中的异常细胞外基质、角膜中央8mm直径区域的退变内皮细胞，然后往前房内注射1×或5×含Y-的经培养人角膜内皮细胞。患者随即俯卧3小时，给予糖皮质激素以抑制急性炎症或免疫反应，给予抗微生物制剂预防感染。细胞注射后24周进行结果评价。
3研究小，结果好
这项研究尽管规模小，但结果喜人。
研究入组的11例患者（11只眼）平均年龄64.4岁（范围49~82岁），5例为男性。所有患者均患有假晶体大泡性角膜病变（即白内障手术人工晶体植入后形成的大泡性角膜病变），平均角膜厚度μm（范围~μm）。
研究主要终点为细胞注射后24周角膜恢复透明并且角膜中央内皮细胞密度超过/mm2。接触角膜内皮显微镜检查显示，所有11只（%）治疗眼均达到主要终点，角膜内皮细胞密度达~/mm2（平均/mm2）。
研究次要终点为24周角膜厚度小于μm（并小于术前厚度），以及LandoltC小数视力表最佳矫正视力改善2行或更多。结果显示，10只眼（91%）的角膜厚度达次要终点，平均角膜厚度为μm，9只眼（82%）最佳矫正视力获得视力表2行或更加显著改善。
研究还设立了细胞注射后2年的探索性终点。2年后，有10只眼角膜厚度小于μm，11只眼角膜厚度全部小于术前。角膜厚度在注射后4周内急速下降，此后5个月平缓下降。平均logMAR最佳矫正视力由0.88改善至0.04。每只眼的角膜透明度均得以保持，平均内皮细胞密度为/mm2。
这项研究表明，在大泡性角膜病变患者中进行人角膜内皮细胞加ROCK抑制剂注射，可获得角膜重建的疗效，角膜厚度恢复正常，角膜上皮水肿消失。研究者提出，这种细胞注射可导致角膜内皮细胞在角膜后弹力膜及裸露的角膜基质后表面处再聚。也有另一解释为ROCK抑制剂或所注射细胞释放的某种因子刺激了受者角膜内皮细胞复制，但研究者认为这种可能性很小。
研究者表示，在2年随访期间未观察到针对人角膜内皮细胞的免疫应答，这种操作是安全的。不过，有1例患者出现眼压升高，研究者诊断为糖皮质激素诱导青光眼。为此，研究者计划若开展后续临床研究，将对注射细胞的数量及浓度加以重新评价。另外研究者也承认，由于小规模单组的研究设计，他们仍未明确人角膜内皮细胞和ROCK抑制剂可应用到何种程度，以及患者俯卧对临床疗效有何影响，也不能排除逃逸于眼外的注射角膜内皮细胞成瘤的可能。
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